订书肽合成服务

订书肽是通过在选定位点特异性引入烯烃化学支架(α-甲基，α-烯基非天然氨基酸)，通过烯烃复分解反应(RCM)来形成碳碳双键，从而形成的具有生物活性α-螺旋构象的肽。开发订书肽的想法是为了克服两大类治疗剂(小分子和蛋白质生物制剂)在靶向细胞内蛋白质-蛋白质相互作用方面的局限性。小分子仅作用于表面具有特定特征的蛋白质，大多数蛋白质生物制剂不会渗透到细胞中。由于订书肽会形成稳定的α-螺旋结构（蛋白质二级结构最常见的一种），它们可以很容易地穿透细胞。订书肽作为一类快速崛起的下一代药物，有望将小分子的合成可操控性和细胞穿透能力与生物制剂的三维性和多功能靶点识别能力相结合。

肽研生物通过多年研究，已经具备非常成熟的订书肽合成技术，是您订书肽合成的理想选择，我们随时欢迎您联系我们来讨论您订书肽的合成和设计需求。

订书肽的优势

订书肽能够让多肽形成高水平的α-螺旋，在药物设计中有以下优点：

更好的目标亲和性(增加 5 到 5,000 倍);
增强酶解抵抗力以及血清半衰期;
增强细胞穿过性;
可靶向细胞内和细胞外蛋白;
减少蛋白相互影响;
无免疫原性;

订书肽设计简介

首先在多肽链中需要形成订书肽的位点引入两个α-甲基，α-烯基非天然氨基酸，然后通过烯烃复分解反应(RCM)环化，得到订书肽。通常，i 和 i+4会形成一个α-螺旋，i 和 i+7会形成两个α-螺旋。

1) i 和 i+4 之间会形成 1 个α-螺旋，通常i 和 i+4 之间间隔 3 个氨基酸，i 和 i+4 两个位点分别使用 S3，R3：

2) i 和 i+7 之间会形成 2 个α-螺旋，通常i 和 i+7 之间间隔 6 个氨基酸，i 和 i+7 两个位点分别使用 R5，S8 或者 S5, S8：

3) 在设计多肽过程中，电荷也是影响订书肽功能的重要因素，正电荷有利于多肽跨膜，而负电荷不利于跨膜。研究发现，将正负电荷分别放在肽链的 C-端和 N-端可以产生额外的氢键结合，该结构能中和订书肽产生的大的偶极作用。

订书肽合成简介

订书肽合成策略为在固相合成肽链过程中引入两个含有α-甲基，α-烯基的非天然氨基酸，然后两个非天然氨基酸之间通过使用钌催化剂（Grubbs催化剂）使其发生烯烃复分解反应(RCM)环化构成稳定α-螺旋结构构象的全碳支架，从而合成订书肽。

订书肽的一般合成路线为：

烯烃复分解反应(RCM)催化剂：第一代 Grubbs 催化剂(左)上有环己基膦(PCy3)配体和顶端定位的卡宾碳(carbene carbon)，是一种相对稳定的钌配合物，用于多肽形成订书肽时的烯烃复分解反应(Olefin metathesis)。后来开法了具有更好热稳定性的第二代Grubbs 催化剂(中)。第三代催化剂，也称为Hoveyda-Grubbs催化剂(右)，将N-杂环卡宾配体替换为亚苄基配体，亚苄基配体具有连接到苯环上的螯合邻异丙氧基。

通过点击化学形成的订书肽

点击化学反应(Copper-catalyzed Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition reaction)高效且反应条件温和，在多肽合成过程中引入合适的非天然氨基酸(叠氮基氨基酸和炔基氨基酸)，通过点击化学反应可以轻易得到三唑类订书肽。例如，在i 和 i+4位置分别使用L- Nle (εN3)和D-Pra (D-propargylalanine)，通过点击化学反应可以得到单环化的三唑类订书肽。
肽研生物可以通过点击化学反应合成各种订书肽。