多肽PEG修饰

PEG修饰剂又称聚乙二醇修饰剂，是将带有官能团(如羧基，氨基等)的PEG分子修饰到多肽上面的一种修饰方法。多肽在药物研发和药理研究中扮演这重要的角色。然而，由于多肽可以很快被蛋白酶降解，溶解性差，在肾脏中容易被肾小球过滤等原因，多肽在体内的应用受到了限制。在多肽上通过共价键将聚乙二醇(PEG)连接到多肽上可以降低多肽的至免疫性，增加溶解性，降低肾脏的清除作用，从而可以很好的解决这些问题。

肽研生物在多肽PEG修饰方面有丰富的经验，可以在多肽的众多位点上进行定点修饰。

PEG修饰大致有以下作用：

• 减少肾脏与细胞清除，增加多肽体内半衰期；

• 增加多肽水溶解性；

• 降低多肽免疫原性；

• 增加多肽抗蛋白酶水解能力；

• PEG修饰安全的、无活性、无毒；

• 药物药效缓释中起到重要作用；

• 在某些多肽设计中，单一分子量的PEG如PEG2, PEG4等可以作为良好的linker或者spacer；

N-端PEG化可以直接用带有羧基的PEG跟氨基反应缩合，或者通过PEG上的巯基和半胱氨酸侧链的巯基通过二硫键连接。C-端的修饰要更复杂一些，但是可以通过硫代羧酸修饰和磺基-叠氮化PEG的反应来实现。带有酰肼修饰的丙酮酰化PEG也可以用来实现多肽C端的PEG化修饰。多肽多肽N-端和C-端的PEG化，同时还可以在序列中关键部位带有合适官能团的任何氨基酸侧链上进行修饰。

PEG修饰到多肽上面常用的方法总结如下：

• 通过修饰了羧基或者NHS的PEG，如PEG-COOH或者PEG-NHS和多肽的氨基反应形成酰胺键，从而将PEG修饰到多肽上；

• 通过修饰了马来酰亚胺(Mal)基团的PEG，如PEG-Mal和多肽序列中半胱氨酸(Cys)侧链的巯基反应，从而将PEG修饰到多肽上，这种情况要求多肽序列中含有半胱氨酸(Cys)；

• 通过修饰了氨基的PEG，如PEG-amide和多肽的羧基反应形成酰胺键，从而将PEG修饰到多肽上，这种方法相比前两种较复杂，不常用；

• 通过修饰了巯基的PEG，如PEG-SH和多肽中半胱氨酸(Cys)侧链的巯基反应形成二硫键，从而将PEG修饰到多肽上，这种情况要求多肽序列中含有半胱氨酸(Cys)，形成的二硫键稳定性较差，可以被还原剂有硫醇如β-巯基乙醇（β-mercaptoethanol，β-ME）或二硫苏糖醇（DTT）还原断裂；

• 点击化学：通过PEG上的叠氮基团与多肽上的炔基通过点击化学进行连接，反之亦然；

• Suzuki–Miyaura反应：通过PEG上的碘基团和多肽上的硼酸基团通过Suzuki–Miyaura反应进行连接，反之亦然；

• Sonogashira反应：通过PEG上的碘和多肽上的炔基在钯和铜的催化下发生Sonogashira反应而连接，反之亦然。