从催产素到环孢素，从万古霉素到奥曲肽，环肽早已悄然扎根临床。近三十年来，全球平均每年约有一款全新环肽药物获批，目前已有超过40款环肽治疗药物投入临床使用。作为连接小分子化学药与蛋白抗体的"中间分子"，环肽完美平衡了高靶点亲和力、低免疫原性与结构可塑性，正在攻克大量传统药物难以触及的"不可成药"靶点。

一、天然环肽：从分子宝库到临床药物

自然界是环肽最原始的"分子工厂"。细菌、真菌、植物均可合成结构多样、功能各异的环肽，其中一部分被人类改造为成熟药物，覆盖激素调节与抗感染两大核心领域。

环肽激素类药物的临床应用可追溯至上世纪60年代。催产素（H-Cys-Tyr-Ile-Gln-Asn-Cys-Pro-Leu-Gly-NH2(Disulfide bridge: Cys1-Cys6))，肽研编号：191P02）是产科刚需药物，美国每年超300万产妇使用。生长抑素经截短、突变优化后得到奥曲肽（H-D-Phe-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-ol（Disulfide bridge: Cys2-Cys7），肽研编号：205P06），年销售额突破十亿美元，是经典重磅环肽药物；后续兰瑞肽（D-2-Nal-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-Thr-NH2(Disulfide bridge: Cys2-Cys7)，肽研编号：205P04）上市，分别针对不同亚型生长抑素受体，实现了更精准的疾病覆盖。2019-2020年，两款新型黑皮质素受体激动剂布雷默浪丹（Ac-Nle-Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Lys-OH (Chemical Bridge Asp2-Lys7 )，肽研编号：218P076）和赛美拉肽获批，分别针对性欲减退与单基因突变肥胖，均由线性内源激素环化改造而来。

催产素结构 

奥曲肽结构

兰瑞肽结构  

抗感染类环肽同样占据临床半壁江山。万古霉素及其半合成衍生物（特拉万星、达巴万星）是重度革兰氏阳性菌感染的一线用药；达托霉素为环脂肽，通过直接破坏细菌细胞膜发挥杀菌作用；多粘菌素B、粘菌素靶向革兰氏阴性菌；卡泊芬净、米卡芬净等棘白菌素类环六脂肽通过抑制真菌细胞壁合成治疗念珠菌感染。这些药物的存在证明，环肽骨架在抗感染领域具有不可替代的价值。

二、环肽为何适合做药物？三大核心优势

相较于线性肽、小分子和单克隆抗体，环肽的环状骨架赋予其独一无二的理化与结合特性。

更高靶点亲和力与选择性。 线性肽在溶液中构象自由多变，与靶点结合时需消耗大量熵能；环肽被环状骨架锁定，可稳定维持与靶点匹配的活性构象，结合熵损失大幅降低，亲和力显著提升。噬菌体展示文库筛选实验证实：同等序列下，环肽富集比例远高于线性肽，部分双环肽可达到皮摩尔级结合活性。同时，受限的构象让环肽不会随意结合非目标蛋白，选择性接近单克隆抗体，能与靶点形成超过500 Ų的大面积互补结合界面，完美适配蛋白-蛋白相互作用这类平坦无口袋的"难成药"靶点。

超强抗蛋白酶降解稳定性。 线性肽两端暴露的氨基和羧基极易被氨基肽酶、羧基肽酶从末端切断；环肽无游离末端，直接抵御外肽酶攻击。同时，刚性环状骨架难以适配丝氨酸蛋白酶的催化口袋，大幅降低体内酶解速率，显著延长半衰期。植物源环肽（如环肽素）依靠三对二硫键形成胱氨酸结，可耐受高温、极端pH与蛋白酶，是稳定性改造的标杆模板。

可调控的细胞膜穿透能力。 多肽骨架酰胺键存在大量氢键供体，穿过脂质细胞膜时需要脱去溶剂水分子，能量壁垒高。环肽可通过分子内氢键包裹极性酰胺基团，减少暴露极性表面积，降低跨膜阻力。经典口服环孢素（Cyclosporin A，由11个氨基酸组成的环肽，含7个N-甲基化酰胺键）依靠分子内氢键隐藏极性基团，分子量超1200 Da仍可被动穿透细胞膜，实现口服给药，开创了环肽口服给药的先河。

三、工业化合成：从手工到自动化

固相肽合成（SPPS）技术成熟后，环肽合成实现了标准化与高通量。化学合成从C端向N端组装氨基酸，商用合成仪可实现96孔板平行合成，单次批量产出数千条肽链。市面上可采购的Fmoc保护氨基酸超千种，包含大量非天然氨基酸与N-甲基化氨基酸，支持任意序列改造。

天然环肽依靠二硫键、头尾内酰胺、内酯键成环，人工合成已拓展出六类成熟环化反应：二硫键环化（氧化半胱氨酸巯基，序列兼容性最强）、双硫醇烷基化（构建氧化稳定双环肽）、大环内酰胺化（模拟天然激素环结构）、CuAAC点击环化（叠氮-炔环加成，官能团兼容性广）、内酯化（脂肽类抗生素核心骨架）、关环复分解（RCM，用于螺旋构象钉固肽，如Sulanemadlin，Ac-Leu-Thr-Phe-{S-2-(4-pentenyl)alanine}-Glu-Tyr-Trp-Ala-Gln-Leu-{(R)-2-(7-octenyl)alanine)}-Ala-Ala-Ala-Ala-Ala-{D-Ala}-NH2(staple between R8 and S5)，肽研编号：220P138）。环化普遍存在分子间聚合副反应，需在低毫摩尔浓度下反应以提升闭环效率。

四、临床开发双路径：胞外靶向与透膜胞内

依据分子量、极性与跨膜能力，环肽药物可划分为两大阵营。

大极性环肽靶向胞外靶点，是已获批40余款环肽药物的主体。这类药物氨基酸数量≥10、分子量＞1 kDa、极性侧链多，无法穿透细胞膜，仅作用于细胞膜表面或胞外蛋白（受体、离子通道、补体分子、细菌膜蛋白）。优势在于研发难度低、水溶性好、注射给药成熟；局限在于只能注射，患者依从性差，无法作用胞内蛋白。

小型透膜环肽则攻克胞内"不可成药"靶点。分子量通常＜1 kDa、极性表面积＜200 Ų，大量引入N-甲基化氨基酸屏蔽酰胺氢键供体，依靠被动扩散穿透细胞膜。临床代表药物包括免疫抑制剂环孢素、抗肿瘤药罗米地辛、丙肝病毒蛋白酶抑制剂（格卡瑞韦、伏西瑞韦等）。第一三共通过mRNA展示开发的KRAS抑制剂LUNA18，动物体内口服生物利用度最高达47%，是胞内环肽的里程碑。氯烷穿透实验（CAPA）可精准定量细胞质内环肽浓度，区分内体滞留与真正胞内递送，大幅加速透膜环肽筛选。

口服环肽是行业核心攻坚方向。目前仅少数品种实现口服：环孢素、去氨加压素、丙肝大环肽抑制剂。主流优化策略包括分子改造（缩短序列、N-甲基化、消除带电残基、构建变色龙构象）与制剂改良（肠溶包衣、渗透促进剂、脂质微乳制剂）。默沙东开发的PCSK9三环肽，联用渗透增强剂后食蟹猴口服生物利用度达2.9%，为口服环肽研发注入信心。

五、配体发现：从天然提取到AI辅助设计

早期环肽只能从动植物、微生物中分离；如今四大技术并行，可从零设计、高通量筛选全新环肽。理性设计法基于已知结合基序与蛋白晶体结构改造线性肽，通过环化、钉固锁定活性构象，Rosetta计算化学可虚拟筛选百万级环肽构象。生物展示文库筛选（噬菌体展示、mRNA展示、SICLOPPS）可构建千万级至10¹⁵级环肽文库，mRNA展示平台尤其适用于透膜环肽与KRAS抑制剂开发。化学组合文库（OBOC、DNA编码文库DEL）兼容各类非天然砌块，单次筛选可覆盖超十亿分子。纳升级高通量合成筛选适配蛋白互作等难靶点，是近年实验室主流创新平台。

结语

环肽打通了小分子与生物药之间的研发盲区，兼具高选择性、可合成、结构可调多重优势。从天然产物挖掘到人工文库高通量筛选，再到AI辅助理性设计，环肽药物研发技术已完成跨越式迭代。随着膜通透、口服成药性难题逐步攻克，未来环肽将在肿瘤、自身免疫、代谢病、抗感染领域持续产出重磅新药，成为下一代创新疗法的核心分子骨架。